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Patogénesis

Los neutrófilos son las principales células inflamatorias de la dermatitis herpetiforme y, al parecer, son los responsables directos del daño del tejido y la subsecuente formación de vesículas. La necrosis de pápilas dérmicas yla formación de vesículas ocurren subyacente al infiltrado neutrofílico, las vesículas papilares coalescen y forman vesículas clínicamente visibles y grandes ampollas. El aspirado del líquido de las ampollas muestra que el infiltrado celular se compone en un 95% de neutrófilos, los cuales están generalmente degranulados o se tiñen para mieloperoxidasa. Es probable que el contenido delos neutrófilos sea el responsable de la destrucción de loscomponentes del tejido conectivo de la membrana basal, el fluido de las ampollas muestra altos niveles de elastasa y gelatinasa en la dermatitis herpetiforme y bajos niveles en el pénfigo vulgar y el penfigoide ampolloso. Se ha visto que la colagenasa, la estromielisina 1 y el activador del plasminógeno tipo uroquinasa (UPA) se expresan en los queratinocitos basales en lesiones de DH y en la proximidad de los infiltrados neutrofílicos. La estromielisina 1, en particular, puede contribuir a la formación de las ampollas de la DH por destrucción de los componentes de la membrana basal y además trabaja en conjunto con el UPA el cual activa la colagenasa latente.

Existe la hipótesis de que el infiltrado granular de IgA sea el responsable de la quimiotaxis y depósito en el tejido de los neutrófilos por varias razones: el depósito de Ig A se encuentra en las papilas dérmicas donde se ven las primeras lesiones histológicas, el depósito de Ig A disminuye y puede desaparecer cuando hay remisión inducida por la restricción al gluten y reaparece cuando se reinicia la enfermedad por reinstitución de una dieta regular, enfermedades como LES (lupues eritematoso sistémico) ampolloso y dermatosis ampollosa lineal de Ig A también presentan ampollas con contenido de neutrófilos en la membrana basal indicando que la Ig A es la responsable de la acumulación de neutrófilos en estas enfermedades.

Se ha postulado que sea necesaria una masa crítica de IgA para activar los factores responsables de la inflamación o que la Ig A que activa las lesiones sea cualitativamente diferente, o está unida a un antígeno específico o que se necesite otro inmunorreactante (como complemento o una citoquina) para iniciar la enfermedad clínica .En cualquier caso, la Ig A sola no es quimiotáctica de neutrófilos; por lo tanto, se ha postulado la activación de la vía alterna del complemento en pacientes con DH y con nefropatía por Ig A que podría estar mediado por C3a y C5a pero existen muchas controversias en cuanto a la habilidad de la Ig A para activar la vía alterna del complemento y no se ha demostrado que el complemento se encuentre localizado únicamente cerca a las lesiones clínicas aunque sí se ha vistoque el C3 se encuentra más en piel perilesional que en piel normal. Todo esto sugiere que la Ig A y el complemento son importantes en el desarrollo de las lesiones individuales pero existen muchos interrogantes y no se puede concluir que sean los responsables definitivos del influjo de neutrófilos.Todos estos datos sugieren que los agregados de Ig A son los responsables de la activación del complemento por la vía alterna y son los mejores candidatos para ser quimioatractantes de neutrófilos. Además, los productos de los neutrófilos como los leucotrienos amplifican la respuesta y reclutan más neutrófilos acelerando eldesarrollo de las ampollas. La Ig A tiene ligandos para la adherencia de los neutrófilos y por tanto un papel en la localización de los desórdenes inflamatorios. Se acepta que la unión de la Ig A granular a la dermis papila rsea responsable del daño del tejido y se ha demostrado que se une fuertemente a las microfibrillas de la dermis papilar las cuales son proteínas altamente insolubles de 10 a 12 mm de diámetro. La unión de la Ig A a la dermis papilar sería no antígeno-específica. Esta hipótesis involucra a la lectina (unaproteína con alta afinidad por los residuos de azúcar) la cual llegaría de la circulación uniéndose a glicoproteínas específicas presentes en las microfibrillas, con la subsecuente unión deIg A a la lectina por mecanismos no específicos. Esta teoría podría explicar la fuerte unión de la Ig A al tejido, la naturaleza de los anticuerpos policlonales y la negatividad rutinaria dela inmunofluorescencia indirecta; sin embargo, esto no ha podido evidenciarse en forma experimental.

Se sugiere que la migración de eosinófilos en la piel pueda ser mediada por una quemoquina inducida por Th2, la eotaxina, la cual actuaría sinérgicamente con TNFa y con IL3, IL4 e IL5 provenientes del infiltrado dérmico de células T en las lesiones tempranas de DH.

En la DH no se ha podido demostrar un anticuerpo circulante responsable de la unión al tejido, se ha postulado una unión antigénica específica o una unión no antigénica hecha por otros mecanismos. El mecanismo sería por depósitos de anticuerpos cruzados de Ig A cuya producción inicial se debería a procesos inflamatorios intestinales. Se han postulado los anticuerpos circulantes contrareticulina y contra el gluten y habría pequeñas cantidades de anticuerpos libres debido a una alta avidez del tejido por los anticuerpos. También existe la hipótesis de la presencia de complejos inmunes formados en el suero. La unión de estos anticuerpos se haría por un mecanismono específico mediado por lectina la cual se une a grupos glicosilados presentes tanto en el tejido como en la Ig A1. El factor de control sería la presencia de la lectina en la circulación más que la presencia de una Ig A circulante específica. Más del 80% de los pacientes tienen algún grado de sensibilidad al gluten que va desde un infiltrado mononuclear en la lámina propia con atrofia mínima delas vellosidades intestinales hasta un aplanamiento completo de la mucosa del intestino delgado. Por la fuerte asociación se ha asumido que la ingestión de gluten y la enteropatía sensible al gluten intervienen en la patogénesis de la DH pero el papel exacto no se ha podido elucidar.

Se han propuesto dos mecanismos posibles:

1. El intestino delgado puede ser el sitio para dosreacciones específicas al gluten: una respuesta celular responsable de la enteropatía; esta teoría se basa en la gran cantidad de receptores gama-delta unidos a las células T en la mucosa intestinal; y un anticuerpotipo Ig A específico responsable de la unión subsecuente a la piel ya sea en forma libre o formando complejos inmunes. Se ha implicado a los anticuerpos antitransglutaminasa del tejido tipo Ig A del intestino en la posibilidad de reacciones cruzadas con una transglutaminasa epidérmica aún no identificada, pero no existen estudios que lo comprueben.

2. Podría existir un defecto intestinal que crea un pasajede proteínas dietarias gluten y no gluten que puedenalcanzar los linfáticos periintestinales y la circulación general, induciendo la producción de anticuerposespecíficos o introduciendo la Ig A unida a proteínas a la circulación. Esta teoría explicaría la lenta respuesta de la enfermedad de la piel a la dieta libre de gluten (6 a 12 meses) hasta que ocurra la curación de la mucosa intestinal y se cierre el pasaje.

En resumen, existen una multiplicidad de mecanismos en la patogénesis de la DH que incluyen: quimiotaxis de neutrófilos, anticuerpos reactantes contra proteínas cutáneas y regulación genética de la respuesta inmune. El papel de cada uno de estos mecanismos no se ha establecido de manera completa.

 

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